Autorius / 1,2 Hu Rong 1 Hol būgnas Drum Song Xuezhi prieš 1 turą Jinsong 1 – Naujasis 1, 2
【Abstrakcija】 Borosilikatinis stiklas yra plačiai naudojama pakavimo medžiaga ir tirpalo talpykla farmacijos pramonėje.Nors jis pasižymi didelio atsparumo savybėmis, tokiomis kaip lygumas, atsparumas korozijai ir atsparumas dilimui, borosilikatiniame stikle esantys metalo jonai ir silanolio grupės vis tiek gali sąveikauti su vaistais.Analizuojant cheminius vaistus naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), tipinis injekcinis buteliukas yra borosilikatinis stiklas.Ištyrus trijų prekių ženklų HPLC stiklinių buteliukų poveikį solifenacino sukcinato, kuris yra silpnas šarminis junginys, stabilumui, buvo nustatyta, kad skirtingų gamintojų gaminamuose stikliniuose buteliukuose buvo adsorbcija į šarminius vaistus.Adsorbciją daugiausia lėmė protonuoto amino ir disociatyvios silanolio grupės sąveika, o sukcinato buvimas ją skatino.Pridėjus druskos rūgšties, vaistas gali desorbuoti, o pridėjus atitinkamą organinių tirpiklių dalį, galima išvengti adsorbcijos.Šio darbo tikslas – priminti vaistų testavimo įmonėms atkreipti dėmesį į šarminių vaistų ir stiklo sąveiką bei sumažinti duomenų nukrypimus ir nuokrypių tyrimo darbus, atsirandančius dėl žinių apie stiklinių butelių adsorbcijos charakteristikas stokos. vaistų analizės procesas.
Reikšminiai žodžiai: solifenacino sukcinatas, amino grupė, stikliniai HPLC buteliukai, adsorbuoti
Stiklas, kaip pakavimo medžiaga, turi glotnumo, lengvo pašalinimo ir atsparumo korozijai privalumų. Korozija, atsparumas dilimui, tūrio stabilumas ir kiti privalumai, todėl jis plačiai naudojamas farmacijoje.Medicininis stiklas skirstomas į natrio kalcio stiklą ir borosilikatinį stiklą pagal skirtingus jame esančius komponentus.Tarp jų natrio kalkiniame stikle yra 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;Borosilikatiniame stikle yra 70–80 % SiO2, 7–13 % B2O3, 4–6 % Na2O ir K2O bei 2–4 % Al2O3.Borosilikatinis stiklas pasižymi puikiu cheminiu atsparumu, nes vietoj daugumos Na2O ir CaO naudojamas B2O3
Dėl savo mokslinio pobūdžio jis buvo pasirinktas kaip pagrindinė skysto vaisto talpykla.Tačiau borasSilikoninis stiklas, net ir turėdamas didelį atsparumą, vis tiek gali sąveikauti su vaistais. Yra keturi įprasti reakcijos mechanizmai, tokie [1]:
1)Jonų mainai: Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ stikle vyksta jonų mainai su tirpale esančiu H3O+, vyksta reakcija tarp apsikeitusių jonų ir vaisto;
2) Stiklo tirpimas: Fosfatas, oksalatas, citratai ir tartratai pagreitins stiklo tirpimą ir sukels silicidus.ir Al3+ išsiskiria į tirpalą;
3) Korozija: vaisto tirpale (EDTA) esantis EDTA gali kompleksuoti su dvivalenčiais arba trivalenčiais jonais stiklinėje.
4) Adsorbcija: ant stiklo paviršiaus yra nutrūkusi Si-O jungtis, kuri gali adsorbuoti H+
Susidarant OH- gali susidaryti vandeniliniai ryšiai su tam tikromis vaisto grupėmis, todėl vaistas adsorbuojamas ant stiklo paviršiaus.
Daugumoje cheminių medžiagų yra silpnai bazinių aminų grupių. Analizuojant cheminius vaistus naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), dažniausiai naudojamas HPLC automatinio mėginio ėmimo buteliukas, pagamintas iš borosilikatinio stiklo, o ant stiklo paviršiaus esantis SiO- sąveikauja su protonuotų aminų grupe. , leidžiantis mažinti vaisto tankį, analizės rezultatai bus netikslūs, o laboratorinis OOS (Nespecifinis).Šioje ataskaitoje kaip tyrimo objektas naudojamas silpnas bazinis (pKa yra 8,88[2]) vaistas solifenacino sukcinatas (struktūrinė formulė parodyta 1 pav.), o kelių rinkoje esančių gintaro borosilikatinio stiklo injekcinių buteliukų įtaka vaistų analizei. yra tiriamas., ir analitiniu požiūriu rasti sprendimą dėl tokių vaistų adsorbcijos ant stiklo.
1.Bandomoji dalis
1.1. Medžiagos ir įranga eksperimentams
1.1.1 Įranga: Agilent didelio efektyvumo su UV detektoriumi
Skysčių chromatografija
1.1.2 Eksperimentinės medžiagos: Solifenacino sukcinato API pagamino Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indija).Solifenacino standartas (99,9% grynumo) buvo įsigytas iš USP.ARgrade kalio divandenilio fosfatas, trietilaminas ir fosforo rūgštis buvo įsigyti iš China Xilong Technology Co., Ltd. Metanolis ir acetonitrilas (abi HPLC klasės) buvo įsigyti iš Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polipropileno (PP) buteliai įsigyti iš ThermoS. , ir 2 ml gintaro spalvos HPLC stikliniai buteliai buvo įsigyti iš Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. ir Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C naudojami toliau atitinkamai pavaizduoti skirtingus stiklinių buteliukų šaltinius).
1.2HPLC analizės metodas
1.2.1 Solifenacino sukcinatas ir laisva solifenacino bazė: chromatografinė kolonėlė yra fenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Su fosfatiniu buferiu (pasverkite 4,1 g kalio-divandenilio fosfato, pasverkite 2 ml trietilamino, įpilkite į 1 l itin gryno vandens, maišykite, kad ištirptų, naudokite fosforo rūgštį (pH buvo nustatyta iki 2,5) - acetonitrilo ir metanolio (40:30:30) kaip judrioji fazė,
1 pav. Solifenacino sukcinato struktūrinė formulė
2 pav. To paties solifenacino sukcinato tirpalo PP buteliukuose ir stikliniuose buteliukuose iš trijų gamintojų A, B ir C smailių plotų palyginimas
kolonėlės temperatūra buvo 30°C, srautas 1,0 ml/min., įpurškimo tūris – 50 ml. Aptikimo bangos ilgis yra 220 nm.
1.2.2 Gintaro rūgšties mėginys: naudojant YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolonėlę, 0,03 mol/L fosfato buferį (pareguliuotas iki 3,2 pH su fosforo rūgštimi) - metanolį (92:8) kaip judriąją fazę, srautą greitis 1,0 ml/min., kolonėlės temperatūra 55 °C, o injekcijos tūris buvo 90 ml.Chromatogramos buvo gautos esant 204 nm.
1.3 ICP-MS analizės metodas
Tirpalo elementai buvo analizuojami naudojant Agilent 7800 ICP-MS sistemą, analizės režimas He režimas (4,3 ml/min), RF galia 1550 W, plazmos dujų srautas 15 l/min., nešančių dujų srautas. buvo 1,07 ml/min.Rūko patalpos temperatūra buvo 2°C, peristaltinio siurblio kėlimo/stabilizavimo greitis – 0,3/0,1 aps./s., mėginio stabilizavimo laikas – 35 s, mėginio pakėlimo laikas – 45 s, paėmimo gylis – 8 mm.
Mėginio paruošimas
Solifenacino sukcinato tirpalas: paruoštas su ypač grynu vandeniu, jo koncentracija yra 0,011 mg/mL.
1.4.2 Gintaro rūgšties tirpalas: paruoštas iš itin gryno vandens, koncentracija yra 1mg/mL.
1.4.3 Solifenacino tirpalas: ištirpinkite solifenacino sukcinatą vandenyje, įpilkite natrio karbonato ir, pakeitus tirpalą iš bespalvio pieno baltumo, įpilkite etilo acetato.Tada etilo acetato sluoksnis buvo atskirtas, o tirpiklis išgarintas, kad gautų solifenaciną.Ištirpinkite atitinkamą solifenacino inetanolio kiekį (etanolis sudaro m 5% galutiniame tirpale), tada praskieskite vandeniu, kad paruoštumėte 0,008 mg/ml solifenacino koncentracijos tirpalą (solifenacino sukcinato tirpalu, esančiu tirpale taip pat kaip solifenacinas). koncentracija).
Rezultatai ir DISKUSIJA
················································ ··
2.1 Skirtingų prekių ženklų HPLC buteliukų adsorbcijos geba
Išpilstykite tą patį vandeninį solifenacino sukcinato tirpalą į PP buteliukus ir toje pačioje aplinkoje tam tikrais intervalais buvo sušvirkšti 3 markių automatinio mėginio ėmimo buteliukai, o pagrindinės smailės smailės plotas buvo užregistruotas.Iš 2 paveikslo rezultatų matyti, kad PP buteliukų smailės plotas yra stabilus, o po 44 valandų beveik nesikeičia. Nors trijų gamintojų stiklinių buteliukų smailės plotai po 0 val. buvo mažesni nei PP buteliukų. , o smailės plotas saugojimo metu toliau mažėja.
3 paveikslas Solifenacino, gintaro rūgšties ir solifenacino sukcinato vandeninių tirpalų, laikomų stikliniuose ir PP buteliukuose, smailių sričių pokyčiai
Norint toliau tirti šį reiškinį, solifenacinas, sukcinato rūgštis, vandeniniai solifenacino rūgšties ir sukcinato tirpalai gamintojo Band PP buteliukų stikliniuose buteliukuose, siekiant ištirti smailės ploto pokyčius laikui bėgant, o kartu ir stiklą.
Trys tirpalai buteliukuose buvo induktyviai sujungti naudojant Agilent 7800 ICP-MSPlasma masės spektrometrą elementų analizei.3 paveiksle pateikti duomenys rodo, kad inStikliniai buteliukai vandeninėje terpėje neadsorbavo gintaro rūgšties, o adsorbavo solifenacinąFree bazę ir solifenacino sukcinatą.Stikliniai buteliukai adsorbuoja sukcinatą.Linacino kiekis yra stipresnis nei laisvos solifenacino bazės, iš pradžių solifenacino sukcinatas ir laisvoji solifenacino bazė stikliniuose buteliukuose.PP buteliuose esančių tirpalų smailių plotų santykis buvo atitinkamai 0,94 ir 0,98.
Paprastai manoma, kad silikatinio stiklo paviršius gali sugerti šiek tiek vandens, kurį dalis vandens sujungia su Si4+ OH grupių pavidalu, kad susidarytų silanolio grupės. Oksidinio stiklo sudėtyje daugiavalenčiai jonai sunkiai gali judėti, tačiau šarminis metalas (pvz. Na+) ir šarminių žemių metalų jonai (pvz., Ca2+) gali judėti, kai leidžia sąlygos, ypač šarminių metalų jonai lengvai teka, gali keistis su H+, adsorbuotu ant stiklo paviršiaus, ir pernešti į stiklo paviršių, sudarydami silanolio grupes [3-4].Todėl H+ koncentracijos padidėjimas gali paskatinti jonų mainus, kad padidėtų silanolio grupės ant stiklo paviršiaus.1 lentelė rodo, kad B, Na ir Ca kiekis tirpale svyruoja nuo didelio iki mažo.yra gintaro rūgštis, solifenacino sukcinatas ir solifenacinas.
B mėginys (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
vanduo 2150 3260 20 Neaptikimas 1280 4520
Gintaro rūgšties tirpalas 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacino sukcinato tirpalas 2656 5130 380 Neaptikimas 2250 2010 m.
solifenacino tirpalas 1834 2860 200 Neaptikimas 2460 Neaptikimas
1 lentelė Solifenacino sukcinato, solifenacino ir gintaro rūgšties vandeninių tirpalų, laikomų stikliniuose buteliukuose 8 dienas, elementinės koncentracijos
Be to, iš 2 lentelės duomenų matyti, kad po 24 valandų laikymo stikliniuose buteliuose ištirpusio skysčio pH pakilo.Šis reiškinys yra labai artimas aukščiau pateiktai teorijai
Buteliukas Nr. Atkūrimo greitis po laikymo stiklinėje 71 val
(%) Atsigavimo greitis pakoregavus PH
1 buteliukas 97,07 100,35
2 buteliukas 98,03 100,87
3 buteliukas 87,98 101,12
4 buteliukas 96,96 100,82
5 buteliukas 98,86 100,57
6 buteliukas 92,52 100,88
7 buteliukas 96,97 100,76
8 buteliukas 98,22 101,37
9 buteliukas 97,78 101,31
3 lentelė Solifenacino sukcinato desorbcijos situacija po rūgšties pridėjimo
Kadangi ant stiklo paviršiaus esantis Si-OH gali išsiskirti į SiO-[5] tarp pH 2–12, o solifenacinas rūgštinėje aplinkoje atsiranda N Protonacija (išmatuotas solifenacino sukcinato vandeninio tirpalo pH yra 5,34, solifenacino pH vertė tirpalas yra 5,80), o skirtumas tarp dviejų Hidrofilinių sąveikų lemia vaisto adsorbciją ant stiklo paviršiaus (3 pav.), laikui bėgant solifenacinas buvo adsorbuojamas vis labiau.
Be to, Baconas ir Raggonas [6] taip pat nustatė, kad neutraliame tirpale hidroksilo rūgštys, kurių hidroksilo grupė yra karboksilo grupės padėtyje, druskos tirpalai gali išgauti oksiduotą silicį.Solifenacino sukcinato molekulinėje struktūroje, palyginti su karboksilato padėtimi, yra hidroksilo grupė, kuri atakuoja stiklą, išgaunamas SiO2 ir stiklas eroduoja.Todėl po druskos susidarymo su gintaro rūgštimi solifenacino adsorbcija vandenyje yra dar akivaizdesnė.
2.2 Adsorbcijos išvengimo metodai
Laikymo laikas pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
2 lentelė. Solifenacino sukcinato vandeninių tirpalų stikliniuose buteliuose pH pokyčiai
Nors PP buteliukai neadsorbuoja solifenacino sukcinato, tačiau laikant tirpalą PP buteliuke, susidaro kitos priemaišų smailės ir pailgėjus saugojimo laikui palaipsniui didėja priemaišų smailės plotas, dėl kurio buvo trukdoma aptikti pagrindinę smailę. .
Todėl būtina ištirti metodą, kuris galėtų užkirsti kelią stiklo adsorbcijai.
Į stiklinį buteliuką paimkite 1,5 ml solifenacino sukcinato vandeninio tirpalo.Įdėjus į tirpalą 71 val., atkūrimo greitis buvo mažas.Įpilkite 0,1 M druskos rūgšties, sureguliuokite pH iki maždaug 2,3 pagal duomenis, pateiktus 3 lentelėje. Matoma, kad regeneravimo greitis grįžo į normalų lygį, o tai rodo, kad adsorbcijos laikymo trukmės reakcija gali būti slopinama esant žemesniam pH.
Kitas būdas – sumažinti adsorbciją pridedant organinių tirpiklių.10%, 20%, 30%, 50% metanolis, etanolis, izopropanolis, acetonitrilas buvo paruoštas 0,01 mg/ml koncentracijoje solifenacino sukcinato skystyje.Pirmiau minėti tirpalai buvo atitinkamai supilti į stiklinius ir PP buteliukus.Kambario temperatūroje Jo stabilumas buvo tiriamas rodo.Tyrimo metu nustatyta, kad per mažas organinio tirpiklio kiekis negali užkirsti kelio adsorbcijai, o organinio tirpiklio per daug tirpiklio dėl tirpiklio poveikio sukels nenormalią pagrindinės smailės smailės formą.Galima pridėti tik vidutinio stiprumo organinių tirpiklių, kad būtų veiksmingai išvengta gintaro rūgšties. Solifenacinas adsorbuojamas ant stiklo, įpilant 50% metanolio arba etanolio arba 30% ~ 50% acetonitrilo, galima įveikti silpną vaisto ir buteliuko paviršiaus sąveiką.
PP buteliukai Stikliniai buteliukai Stikliniai buteliukai Stikliniai buteliukai Stikliniai buteliukai
Saugojimo laikas 0h 0h 9,5h 17h 48h
30 % acetonitrilas 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % acetonitrilas 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % izopropanolio 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % etanolio 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanolio 835,8 825 825,6 825,8 823,1
4 lentelė Įvairių organinių tirpiklių poveikis stiklinių butelių adsorbcijai
kad solifenacino sukcinatas būtų geriau laikomas tirpale.4 lentelės numeriai
Įrodyta, kad kai solifenacino sukcinatas laikomas stikliniuose buteliukuose, naudokite
Atskiedus aukščiau pateikto pavyzdžio organinio tirpiklio tirpalą, sukcinatas stikliniuose buteliukuose.Linacino smailės plotas per 48 valandas yra toks pat kaip PP buteliuko smailės plotas 0 val.Nuo 0,98 iki 1,02 duomenys yra stabilūs.
3.0 išvada:
Įvairių markių stikliniai buteliukai, skirti silpno pagrindo junginiui gintaro rūgščiai, Solifenacinas sukels skirtingą adsorbcijos laipsnį, adsorbciją daugiausia sukelia protonuotų aminų grupių sąveika su laisvomis silanolio grupėmis.Todėl šis straipsnis primena vaistus testuojančioms įmonėms, kad skysčių laikymo ar analizės metu būtinai atkreipkite dėmesį į vaisto praradimą, galima iš anksto ištirti tinkamą skiediklio pH arba tinkamo skiediklio pH.Oganinių tirpiklių pavyzdys, kad būtų išvengta pagrindinių vaistų ir stiklo sąveikos, kad būtų sumažintas duomenų iškraipymas atliekant vaistų analizę ir dėl to atsirandantis paklaidumas atliekant tyrimą.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmacinės dozavimo formos – parenteriniai vaistai: 3 tomas: reglamentai, patvirtinimas ir ateitis.3-asis leidimas„Crc Press“; 2011 m.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 stiklų cheminis patvarumas, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Kursą lemiantis silikatinių stiklų kalinimo mažinimo žingsnis.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. pH ir jonų stiprumo įtaka IgG adsorbcijos indeliams.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Atakos prieš stiklą ir silicio dioksidas reklamavimas, kurį siūlo Citrateand
Kiti anijonai neutraliame tirpale.J AM
4 pav. Solifenacino protonuotos amino grupės ir disocijuotų silanolio grupių sąveika stiklo paviršiuje
Paskelbimo laikas: 2022-05-26